ヘパラン硫酸（heparan sulfate; HS）は２糖の繰り返し構造を有する直鎖状糖鎖です。ヘパラン硫酸はグリピカンやシンデカンなどのコア蛋白質と結合し、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（heparan sulfate proteoglycans; HSPGs）と呼ばれる複合体を形成しています。HSPGは多くの組織の細胞膜や細胞外マトリックスに存在し、様々な機能を発揮しています。体表的な機能としては、バリア機能や情報伝達、細胞接着、細胞外からの物質輸送などがあげられます。また、細胞膜表面に硫酸基に富んだHSが存在すると、正電荷を有するリガンド（heparan sulfate binding proteins; HSBP）がHSの負電荷に引き寄せられて、膜近傍へと集積し、結果としてリガンドと受容体との結合が促進されます。このようにHSが共役受容体としてHSBPによるシグナル伝達を増強させることは、細胞増殖や分化などに寄与することがわかり、大きな注目を集めています（Bishop et al, 2007, Sarrazin et al, 2011）。
当研究室では、HSと糖尿病との関連に着目した研究を行っています。過去の報告では、①HS合成酵素の遺伝子変異があるとインスリン分泌が減少傾向にあること（Moens, et al, 2014）、②１型糖尿病が進行すると膵β細胞のheparanase（HS分解酵素）活性が上昇していること（Ziolkowski, et al, 2011）、③２型糖尿病患者さんの血液中heparanaseが増加傾向にあること（Shafat I, et al, 2011 ）、などが報告されています。また、④２型糖尿病とHS合成酵素変異との関連を示唆するゲノムワイド関連解析結果（Sladek et al,2007）も複数報告されています。これらの報告は、全身のブドウ糖代謝にHSが何らかの形で関わる可能性を示唆していますが、血糖値の制御に関わる膵β細胞や骨格筋、脂肪細胞、肝臓などにおいてHSがどのような役割を担っているのかは不明のままでした。
そこで当研究室では、これらの臓器におけるHSの役割についてマウスを用いて解析しました。その結果、膵β細胞や白色脂肪細胞でHSが欠損すると耐糖能異常をきたすこと（Matsuzawa T, et al, 2018, Matsuzawa T, et al, 2021）、骨格筋でHSが欠損すると運動能が低下すること（Yokoyama M, et al, 2020）を報告してきました。従って、HSが存在していることで各臓器は正常に機能していること、HSの減少や欠損は機能低下をもたらすことが明らかとなりました。現在私達は、各組織においてHSを増加させると機能向上につながる可能性を考えて研究を進めています。HSの増加により組織機能が亢進すれば、耐糖能や運動機能が向上する可能性があり、このような結果を基にHSを標的とした創薬研究へとつなげていきたいと考えています。この研究は米国Sanford Burnham Prebys Medical Discovery InstituteのYamaguchi教授と共同で実施しています。